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ADVANCED THERAPY MEDICINAL PRODUCTS (ATMPS)

MEDICINALI DI TERAPIA GENICA

CAR-T

I seguenti articoli emergono da una review della letteratura effettuata in Febbraio 2021 per analizzare possibili criticità e vantaggi dei processi di supply chain e logistica delle terapie CAR-T.

1) Bachanova V, Bishop MR, Dahi P, Dholaria B, Grupp SA, Hayes-Lattin B, Janakiram M, Maziarz RT, McGuirk JP, Nastoupil LJ, Oluwole OO, Perales MA, Porter DL, Riedell PA; CAR T-cell Consortium. Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy During the COVID-19 Pandemic. Biol Blood Marrow Transplant. 2020 Jul;26(7):1239-1246.

https://doi.org/10.1016/j.bbmt.2020.04.008

PMID: 32298807.

L’articolo analizza gli impatti che la pandemia SARS-CoV2 (COVID-19) ha avuto sulla fornitura di terapie cellulari genetiche, comprese le terapie a base di cellule T con recettore dell’antigene chimerico (CAR). Ulteriori sfide in tempo di pandemia sono derivate dalla limitazione delle risorse mediche e dai posti letto ospedalieri (terapia intensiva e non). In questo contesto gli autori forniscono raccomandazioni sull’utilizzo delle terapie cellulari genetiche in un contesto di pandemia specificando: i. le risorse necessarie per la somministrazione sicura delle terapie cellulari; ii. le determinanti dell’utilizzo della terapia cellulare; iii. la selezione tra pazienti con linfomi non-Hodgkin a cellule B e leucemia linfoblastica acuta a cellule B; iv. le misure di supporto durante la somministrazione della terapia cellulare; v. l’uso di tocilizumab; vi. L’assistenza collaborativa con i medici di riferimento.

2) Branke J, Farid SS, Shah N. Industry 4.0: a vision for personalized medicine supply chains? Cell Gene Ther. Insights. 2016;2:263–270.

https://doi.org/10.18609/cgti.2016.027

L’industria 4.0 prevede una trasformazione digitale della produzione con focus principale ai materiali, beni e macchine tra loro interconnesse. Nascono così fabbriche e catene di approvvigionamento intelligenti. In questo documento si esplora cosa l’Industry 4.0 e la tecnologia possono offrire all’industria biofarmaceutica, con particolare attenzione alle terapie cellulari e genetiche.

3) Calmels B, Mfarrej B, Chabannon C. From clinical proof-of-concept to commercialization of CAR T cells. Drug Discov Today. 2018 Apr;23(4):758-762.

https://doi.org/10.1016/j.drudis.2018.01.024

PMID: 29317339.

Allo sviluppo delle terapie CAR-T, deve seguire un percorso di commercializzazione di successo, ancora molto ostacolato. In questa pubblicazione si evidenzia la necessità di una collaborazione strutturata tra ospedale, strutture cliniche e aziende produttive per snellire la distribuzione. Si rimarca il bisogno di procedure mediche uniformi per far fronte all’elevata tossicità delle terapie con cellule CAR-T e un modello economico sostenibile per produttori e pagatori.

4) Chabannon C, Bouabdallah R, Fürst S, Granata A, Saillard C, Vey N, Mokart D, Fougereau E, Lemarie C, Mfarrej B, Blaise D, Calmels B. CAR-T cells : lymphocytes exprimant un récepteur chimérique à l’antigène [CAR-T cells: Lymphocytes that express a chimeric antigen receptor]. Rev Med Interne. 2019 Aug;40(8):545-552. French.

https://doi.org/10.1016/j.revmed.2018.12.002

PMID: 30686549.

Le terapie CAR-T hanno dimostrato l’efficacia clinica per le leucemie linfoblastiche acute a cellule B, il linfoma non Hodgkin e la leucemia linfocitica cronica. Nell’articolo si sottolinea come trattandosi di trattamenti di medicina personalizzata, sia necessaria la ricerca di modelli organizzativi ad-hoc per la produzione, distribuzione e somministrazione di queste terapie e viene inoltre affrontato il tema della capacità dei sistemi sanitari di far fronte a queste nuove ingenti spese.

5) Freitag F, Maucher M, Riester Z, Hudecek M. New targets and technologies for CAR-T cells. Curr Opin Oncol. 2020 Sep;32(5):510-517.

https://doi.org/10.1016/j.revmed.2018.12.002

PMID: 32657796.

L’immunoterapia con cellule CAR-T (chimeric antigen receptor) geneticamente modificate, ha un elevato potenziale curativo nei tumori maligni avanzati. La revisione presentata in questo articolo è finalizzata ad identificare nuovi target e tecnologie che illustrano i progressi in campo ingegneristico con l’aspirazione di rendere la terapia cellulare CAR-T un trattamento universalmente applicabile ed efficace nella cura del cancro

6) Gajra A, Jeune-Smith Y, Kish J, Yeh TC, Hime S, Feinberg B. Perceptions of community hematologists/oncologists on barriers to chimeric antigen receptor T-cell therapy for the treatment of diffuse large B-cell lymphoma. Immunotherapy. 2020 Jul;12(10):725-732.

https://doi.org/10.2217/imt-2020-0118

PMID: 32552151.

Con l’obiettivo di comprendere le percezioni degli ematologi/oncologi statunitensi riguardo alle terapie CAR-T, è stato svolto un sondaggio nei mesi di Febbraio e Novembre 2019. Rispettivamente per i mesi indicati, il 46% e il 29% dei medici non ha indirizzato nessun paziente al trattamento con cellule CAR-T per motivi di logistica complicata, elevati costi e tossicità. L’indagine condotta ha dato evidenza della necessità di migliorare la logistica di questa terapia per garantirne un tempestivo accesso alla luce delle sue potenzialità curative.

7) Harrison RP, Zylberberg E, Ellison S, Levine BL. Chimeric antigen receptor-T cell therapy manufacturing: modelling the effect of offshore production on aggregate cost of goods. Cytotherapy. 2019 Feb;21(2):224-233.

https://doi.org/10.1016/j.jcyt.2019.01.003

PMID: 30770285.

Le terapie cellulare CAR-T hanno dimostrato eccellenti risultati clinici. Attualmente la produzione di queste terapie deriva dai pazienti stessi (prelevando cellule), ma sono in fase di sviluppo anche terapie che utilizzano cellule di donatori sani. In questa pubblicazione si esaminano i potenziali costi di produzione di un processo allogenico di cellule CAR-T.

8) Jackson Z, Roe A, Sharma AA, Lopes FBTP, Talla A, Kleinsorge-Block S, Zamborsky K, Schiavone J, Manjappa S, Schauner R, Lee G, Liu R, Caimi PF, Xiong Y, Krueger W, Worden A, Kadan M, Schneider D, Orentas R, Dropulic B, Sekaly RP, de Lima M, Wald DN, Reese JS. Automated Manufacture of Autologous CD19 CAR-T Cells for Treatment of Non-hodgkin Lymphoma. Front Immunol. 2020 Aug 7;11:1941.

https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.01941

PMID: 32849651.

Le cellule CAR-T sono efficaci contro diversi tipi di tumori ematologici. In questo articolo gli autori descrivono i risultati della produzione cellulare centralizzata evidenziandone vantaggi e criticità.

9) Karakostas P, Panoskaltsis N, Mantalaris A, Georgiadis MC. Optimization of CAR T-cell therapies supply chains. Computers & Chemical Engineering, Volume 139, 2020, 106913. ISSN 0098-1354

https://doi.org/10.1016/j.compchemeng.2020.106913

Questa pubblicazione presenta una modellazione e un approccio di ottimizzazione efficiente della catena di approvvigionamento per le terapie CAR-T cellulari. Al centro di questo approccio vi è il paziente in quanto è prevista la somministrazione della terapia CAR-T presso strutture locali. Le cellule vengono reingegnerizzate presso strutture in un insieme di centri di produzione disponibili, mentre un numero limitato di ospedali specializzati opera come coordinatore di tutto il processo terapeutico. Infine, unità mediche mobili consegnano le terapie presso le strutture di trattamento locali.

10) Lamb M, Margolin RE, Vitale J. Personalized supply chains for cell therapies. Cell Gene Ther Insights. 2017;3:815–833.

https://doi.org/10.18609/cgti.2017.081

Sebbene l’utilizzo delle cellule T geneticamente modificate abbia ottenuto l’approvazione all’introduzione sul mercato, si rende necessaria la ricerca di soluzioni tecnologiche per gestire la complessa catena di fornitura. A supporto vi sono le COP (Cell Orchestration Platforms), piattaforme che si integrano con i sistemi di base esistenti per fornire una visione connessa end-to-end della catena di approvvigionamento. Questo articolo mira a fornire una visione della funzione e della strategia di implementazione per i COP, oltre a esaminare i ruoli dei principali attori della catena di fornitura e i sistemi con cui interagiscono.

11) Levine BL, Miskin J, Wonnacott K, Keir C. Global Manufacturing of CAR T Cell Therapy. Mol Ther Methods Clin Dev. 2016 Dec 31;4:92-101.

https://doi.org/10.1016/j.omtm.2016.12.006

PMID: 28344995.

L’immunoterapia con cellule T ha dimostrato alti tassi di risposta in pazienti con tumori maligni delle cellule B. Le cellule CAR-T sono generate prelevando le cellule T dal sangue del paziente e riprogrammandole per colpire le cellule tumorali. In questa pubblicazione si discutono i passaggi coinvolti nell’elaborazione cellulare e delle sfide riguardanti l’estensione della terapia CAR-T a una popolazione di pazienti globale.

12) Liu E, Tong Y, Dotti G, Shaim H, Savoldo B, Mukherjee M, Orange J, Wan X, Lu X, Reynolds A, Gagea M, Banerjee P, Cai R, Bdaiwi MH, Basar R, Muftuoglu M, Li L, Marin D, Wierda W, Keating M, Champlin R, Shpall E, Rezvani K. Cord blood NK cells engineered to express IL-15 and a CD19-targeted CAR show long-term persistence and potent antitumor activity. Leukemia. 2018 Feb;32(2):520-531.

https://doi.org/10.1038/leu.2017.226

PMID:28725044.

In questa pubblicazione viene trattato il tema delle cellule NK (Natural Killer) che eliminano il bersaglio in modo non specifico per l’antigene, presenti in maniera rilevante nel sangue del cordone ombelicale, e utilizzate come nuova immunoterapia. In questo modo la terapia si dimostra efficace e meno tossica rispetto alla terapia tradizionale. Questo approccio avrebbe vantaggi in termini di logistica della somministrazione a un gran numero di pazienti, una delle principali criticità delle attuali terapie con CAR-T.

13) Maus MV, Nikiforow S. The Why, what, and How of the New FACT standards for immune effector cells. J Immunother Cancer. 2017 Apr 18;5:36.

https://doi.org/10.1186/s40425-017-0239-0

PMID: 28428885.

Le nuove terapie cellulari CAR-T sono in attesa di approvazione della FDA per un uso estensivo, compreso nella pratica oncologica standard una volta confermata la sicurezza. Tuttavia, per le cellule CAR-T, bisogna far fronte a una problematica di tipo logistico e una di natura tossicologica. Per questo motivo la FACT (Foundation for the Accreditation of Cellular Therapy) ha stabilito nuovi standard per l’uso delle cellule immunitarie effettrici. La pubblicazione si pone l’obiettivo di spiegare perché questi standard sono stati creati e cosa comportano.

14) Ortiz de Landazuri I, Egri N, Muñoz-Sánchez G, Ortiz-Maldonado V, Bolaño V, Guijarro C, Pascal M, Juan M. Manufacturing and Management of CAR T-Cell Therapy in “COVID-19’s Time”: Central Versus Point of Care Proposals. Front Immunol. 2020 Oct 15;11:573179.

https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.573179

PMID: 33178200.

Lo scopo di questa recensione è l’analisi degli impatti che la pandemia di COVID-19 ha provocato sulle terapie CAR-T tenendo conto delle differenze tra la produzione di grande scala centralizzata dell’industria farmaceutica rispetto alla produzione di prodotti in ambiente accademico/ospedaliero. Vengono inoltre fornite diverse indicazioni manageriali sulla selezione dei pazienti, prioritizzazione delle risorse e alcuni aspetti pratici da considerare per una somministrazione sicura che potrebbero essere di interesse per l’adozione di terapie cellulari emergenti.

15) Papathanasiou M. Advances in enabling smart technologies across the cell therapy supply chain. Cell Gene Ther Insights. 2018;4:495–500.

https://doi.org/10.18609/cgti.2018.050

In questa pubblicazione si ha come obiettivo principale la diminuzione del costo delle terapie CAR-T e loro distribuzione con tempi ridotti e metodi efficaci. Su questo fronte viene incontro la digitalizzazione della supply chain delle aziende farmaceutiche. Inoltre, si evidenzia la necessità di progettare strumenti matematici di supporto al processo decisionale della catena di approvvigionamento del farmaco.

16) Papathanasiou MM, Stamatis C, Lakelin M, Farid S, Titchener-Hooker N, Shah N. Autologous CAR T-cell therapies supply chain: challenges and opportunities? Cancer Gene Ther. 2020 Nov;27(10-11):799-809.

https://doi.org/10.1038/s41417-019-0157-z

PMID: 31932694.

Le cellule T del recettore dell’antigene chimerico (CAR) stanno mostrando risultati molto promettenti. Hanno ricevuto approvazione normativa sia in USA, sia in Europa, e genereranno una domanda in rapido aumento. Da qui la necessità di sviluppare dei modelli di produzione e distribuzione della terapia assicurando tempestività ed economicità. Gli autori forniscono un inquadramento dello stato dell’arte sull’uso delle terapie CAR-T arrivando all’identificazione di elementi chiavi che possono essere utili per ottimizzare l’attuale modello della catena di approvvigionamento di queste terapie.

17) Tyagarajan S, Schmitt D, Acker C, Rutjens E. Autologous cryopreserved leukapheresis cellular material for chimeric antigen receptor-T cell manufacture. Cytotherapy. 2019 Dec;21(12):1198-1205.

https://doi.org/10.1016/j.jcyt.2019.10.005

PMID: 31837735.

Gli autori descrivono l’utilizzo della crioconservazione nei processi di produzione delle CAR-T come strumento utile alla creazione di una catena di approvvigionamento globale di queste nuove terapie.

18) Wall DA, Krueger J. Chimeric antigen receptor T cell therapy comes to clinical practice. Curr Oncol. 2020 Apr;27(Suppl 2):S115-S123.

https://doi.org/10.3747/co.27.5283

PMID:32368181.

Poiché le CAR-T costituiscono una nuova classe terapeutica, gli autori sottolineano come essenziale sia la stretta collaborazione tra le aziende farmaceutiche e le istituzioni sia per la definizione di requisiti unici per la produzione le l’approvvigionamento di queste terapie sia per quanto concerne il loro iter di valutazione e approvazione.

19) Wang K, Liu Y, Li J, Wang B, Bishop R, White C, Das A, Levine AD, Ho L, Levine BL, Fesnak AD. A multiscale simulation framework for the manufacturing facility and supply chain of autologous cell therapies. Cytotherapy. 2019 Oct;21(10):1081-1093.

https://doi.org/10.1016/j.jcyt.2019.07.002

PMID: 31445816.

Gli autori descrivono un framework di simulazione logistica multiscala, AuCT-Sim, che integra un nuovo sistema di algoritmi, metodi e strumenti di modellazione della supply chain che includono un modello di struttura singola e un modello di rete a livello di sistema.

20) Wang X, Kong Q, Papathanasiou MM, Shah N. Precision healthcare supply chain design through multi-objective stochastic programming, Editor(s): Mario R. Eden, Marianthi G. Ierapetritou, Gavin P. Towler, Computer Aided Chemical Engineering, Elsevier, Volume 44, 2018, Pages 2137-2142, ISSN 1570-7946, ISBN 9780444642417.

https://doi.org/10.1016/B978-0-444-64241-7.50351-7

Il carattere personalizzato così come la delicatezza delle terapie cellulari, autologhe, contro il cancro hanno determinato un incremento della complessità della progettazione e dell’ottimizzazione della catena di approvvigionamento. Gli autori in questo articolo descrivono una metodologia completa basata sull’ottimizzazione della catena di approvvigionamento attraverso una programmazione deterministica e stocastica multi-obiettivo e propongono un primo test della stessa alle terapie CAR-T.

21) Wang X, Rivière I. Clinical manufacturing of CAR T cells: foundation of a promising therapy. Mol Ther Oncolytics. 2016 Jun 15;3:16015.

https://doi.org/10.1038/mto.2016.15

PMID: 27347557.

Gli autori, partendo dall’assunto sulle molte difficoltà da superare circa la standardizzazione del processo di produzione e della logistica distributiva delle terapie CAR-T, propongono all’interno dell’articolo una sintesi dei requisiti e della logistica da considerare ai fini di una standardizzazione e forniscono una descrizione delle piattaforme di produzione disponibili.

22) Yakoub-Agha I, Chabannon C, Bader P, Basak GW, Bonig H, Ciceri F, Corbacioglu S, Duarte RF, Einsele H, Hudecek M, Kersten MJ, Köhl U, Kuball J, Mielke S, Mohty M, Murray J, Nagler A, Robinson S, Saccardi R, Sanchez-Guijo F, Snowden JA, Srour M, Styczynski J, Urbano- Ispizua A, Hayden PJ, Kröger N. Management of adults and children undergoing chimeric antigen receptor T-cell therapy: best practice recommendations of the European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) and the Joint Accreditation Committee of ISCT and EBMT (JACIE). Haematologica. 2020 Jan 31;105(2):297-316.

https://doi.org/10.3324/haematol.2019.229781

PMID: 31753925.

L’articolo restituisce raccomandazioni pratiche, redatte secondo quanto auspicato dell’European Society of Blood and Marrow Transplantation (EBMT), relativamente la cura e gestione di adulti e bambini sottoposti a terapia autologa con CAR-T e la logistica di approvvigionamento specificando: i. idoneità del paziente e criteri di eleggibilità, ii. un set minimo di test di laboratorio e diagnostici per valutare funzionalità d’organo ed eleggibilità del paziente; iii. controllo medico completo prima dell’aferesi; iv. come eseguire la leucoaferesi; v. terapia ponte; vi. uso del condizionamento linfodepletivo (LD); vii. ricezione e scongelamento del prodotto, viii. infusione di cellule CAR T; ix. complicanze a breve termine; x. profilassi antibiotica; xi. complicanze a medio termine tra cui citopenie e aplasia delle cellule B; xii. assistenza infermieristica e psicologica a supporto dei pazienti; xiii. follow-up a lungo termine; xiv. sorveglianza di sicurezza post-autorizzazione e questioni normative. Queste raccomandazioni non sono prescrittive e sono intese come guida nell’uso di questa nuova classe terapeutica.

MEDICINALI DI TERAPIA CELLULARE SOMATICA

MEDICINALI DI INGEGNERIA TISSUTALE

MEDICINALI PER TERAPIE AVANZATE COMBINATE

TECNOLOGIE PER LA DIAGNOSI DELLE PATOLOGIE E L’IDENTIFICAZIONE DI ELEMENTI CHE CONSENTANO L’ADOZIONE DI SPECIFICI TRATTAMENTI E PERCORSI TERAPEUTICO-ASSISTENZIALI

ANALISI ORGANIZZATIVA DELLA GESTIONE DEL PAZIENTE NELLA MEDICINA DI PRECISIONE

La medicina di precisione/personalizzata, così come la progressiva diffusione dei test NGS e lo sviluppo di nuovi farmaci mutation-driven, rappresentano un fenomeno rilevante nell’evoluzione dell’oncologia. Prendendo in considerazione il tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC), è stata condotta una valutazione organizzativa del percorso di diagnosi e cura nelle regioni italiane di Lombardia, Piemonte, Veneto, Campania e Lazio. Il documento risulta essere un’ottima occasione per provare a riflettere sulle caratteristiche necessarie per l’implementazione del modello mutazionale e la riorganizzazione che comporta nelle organizzazioni ospedaliere.

Riferimento: Bonfanti M, Barletta P, Novello S, Grossi F, Vavalà T, Pilotto S, Gridelli C, Croce E, Croce D. Analisi organizzativa della gestione del paziente nella medicina di precisione. Tecnica ospedaliera, vol. 51, n. 7, settembre 2022, p. 6-11. ISSN 0392-4831. E-ISSN 1973-8242.

TECNOLOGIE VOLTE ALL’IDENTIFICAZIONE DI CARATTERISTICHE GENETICHE CHE CONSENTANO L’ATTIVAZIONE DI PERCORSI DI PREVENZIONE